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関連文献紹介

【文献No】: GLIM00008
【標題】: Selective inhibition of cell proliferation and BCR-ABL phosphorylation in acute lymphoblastic leukemia cells expressing Mr 190,000 BCR-ABL protein by a tyrosine kinase inhibitor (CGP 57148)

分子量19万のBCR-ABLタンパク質を発現する急性リンパ芽球性白血病細胞におけるチロシンキナーゼ阻害剤（CGP-57148）による細胞増殖およびBCR-ABLリン酸化の選択的阻害
【著者名】: Beran M. et al
【雑誌名】: Clin. Cancer Res. 4(7)1661-1672, 1998
【抄録】: フィラデルフィア染色体（Ph）陽性の急性および慢性白血病患者の骨髄コンパートメントにおける過度の細胞増殖は、自発的に活動する融合チロシンキナーゼBCR/ABLが異常に活性化されることが主な原因となっている。このBCR/ABLとは、c-ABLプロトオンコジーンの第2エクソンと、22番染色体上のBCR遺伝子の5´部位が融合してできた産物である。このように特殊な分子的事象が生じているため、特別に設計された阻害剤により阻害されやすいと考えられる。最近になってCGP57148という薬剤が、BCR/ABL遺伝子全長を形質移入されｐ210Bcr/Ablタンパク質全体を発現している哺乳類細胞に対して、またｐ210Bcr/Abl融合タンパク質を発現している初代ヒト白血病培養細胞に対しても作用することに成功している。様々な表現型がありBCR-ABL転写物が不均一なことから、今回我々はｐ190Bcr/Ablとｐ210Bcr/Ablを発現している患者由来細胞株および正常な初代芽細胞に対する、CGP-57148の作用について検討した。特に、分子的な事象やPh陽性細胞の表現型が異なった場合、特異的チロシンキナーゼ阻害剤であるCGP-57148に対する感受性も異なるかについて注目した。その結果、p190Bcr/Ablタンパク質を発現しているリンパ芽球様の免疫表現型を持つヒト細胞の薬剤感受性は、ｐ210Bcr/Ablタンパク質を発現している骨髄性白血病細胞の感受性と同等であることを明らかにした。自己リン酸化および細胞増殖に対する、表現型によらない著しい抑制効果を記述した後、我々はこの誘導事象の出現および安定性に対する、暴露時間と暴露量の重要性について探索した。様々な標的細胞を用いたが、24～48時間のin vitro暴露は、BCR-ABL発現細胞に対しては顕著で不可逆的と見えるアポトーシスを誘導し、その他の正常細胞やBCR-ABL陰性の白血病細胞に対してはアポトーシスを誘導しなかった。これらの知見は、CGP-57148を使用することで自己骨髄からPh陽性細胞をin vitroで排除できる可能性を示唆している。もう一つの重要な知見は、クローンのKBM-5細胞に対しても、細胞集団全体に対しても、CGP-57148を一時的に暴露させることで、かなりの抑制効果が示されたことである。様々な細胞種においても、暴露時間と暴露量は重要な変数であると思われた。さらに、チロシンキナーゼとして機能するBCR-ABLタンパク質を欠いている細胞に対しては、この有効量は全体に無害であると思われた。従って、標的細胞を継続的に（少なくとも初めの24～48時間）暴露させることは、チロシンキナーゼ阻害剤を用いるin vitroおよびin vivoの治療をデザインする際に、重要な因子となるかもしれない。