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関連文献紹介

【文献No】: GLIM00080
【標題】: In vivo eradication of human BCR/ABL-positive leukemia cells with an ABL kinase inhibitor

ABLキナーゼ阻害剤によるヒトBCR/ABL陽性白血病細胞のin vivoでの根絶
【著者名】: le Coutre P. et al
【雑誌名】: J. Natl. Cancer Inst. 91(2)163-168, 1999
【抄録】: 背景:　慢性骨髄性白血病患者の約95%、および急性リンパ芽球性白血病成人患者の30～50%の白血病細胞は、Bcr/Abl腫瘍性タンパク質を発現している。このタンパク質は、染色体の転座によって生じる融合遺伝子の産物である[（9番:22番）（q34;q11）]。この腫瘍タンパク質は構成的にチロシンキナーゼ活性（細胞の形質転換の活性化に重要）を発現している。本試験では、Bcr/Ablチロシンキナーゼの競合的阻害剤であるCGP57148Bの抗ガン活性について評価した。方法:　Bcr/Abl陽性ヒト白血病細胞株のKU812またはMC3を、ヌードマウスに注入した。この担癌マウスに対して、CGP57148Bを腹腔内または経口で、3種類のスケジュールに沿って投与した。in vivo投与スケジュールを最適化するために、in vitroの薬剤洗浄実験とin vivoの分子的・薬物動態学的試験を行った。結果:　1日1回か2回のCGP57148B投与スケジュールの場合、腫瘍の成長はある程度阻害されたが、担癌マウスは１匹も治癒しなかった。CGP57148Bを単回投与した場合は、Bcr/Ablキナーゼ活性がかなりの強さで（>50%）短期間（2～5時間）阻害された。in vitro洗浄実験の結果から、この2種の白血病細胞株の増殖を阻害しアポトーシスを誘導するためには、連続暴露時間として20～21時間が必要であることが示された。11日間以上投与した時にBcr/Ablリン酸化活性を継続的に阻害でき、投与マウスの87%から100%が治癒した。結論:　今回のデータは、Bcr/Ablタンパク質という発癌性のチロシンキナーゼを継続的に阻害することが、in vivoでの生物学的作用を生むのに必要であることを示唆している。[J Natl Cancer Inst 1999;91:163-8]